2月18日，武漢大學(xué)宋保亮院士團(tuán)隊(duì)在《自然》(Nature)雜志發(fā)表題為“RYK is a GPNMB receptor that drives MASH”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)GPNMB-RYK新型配體-受體途徑介導(dǎo)MASH的發(fā)生發(fā)展，揭示肝細(xì)胞脂代謝重編程關(guān)鍵調(diào)控分子GPNMB，通過蛋白酶切割，生成功能形式的分泌型GPNMB胞外域(G-ECD)，并首次鑒定單次跨膜蛋白RYK為G-ECD的功能性受體，通過增強(qiáng)肝脂攝取和合成，最終驅(qū)動MASLD/MASH。靶向GPNMB-RYK信號軸的多種治療策略，包括G-ECD疫苗、中和抗體、AAV-shRNA、GalNAC-siRNA均能有效地預(yù)防或治療MASLD/MASH。武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、泰康生命醫(yī)學(xué)中心博士后席悅為第一作者，武漢大學(xué)復(fù)雜生命體代謝與調(diào)控全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、泰康生命醫(yī)學(xué)中心主任宋保亮院士和上?？萍即髮W(xué)教授戚煒為共同通訊作者。

　　代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病/肝炎(Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease/steatohepatitis，MASLD/MASH)已成為全球最常見的慢性肝病，患病人數(shù)隨肥胖和代謝綜合征的流行而急劇上升，目前全球患病率超30%。盡管MASLD/MASH已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，但現(xiàn)有的針對治療藥物瑞司美替羅(resmetirom)和司美格魯肽(semaglutide)，還遠(yuǎn)不能滿足龐大的患病人數(shù)及治療需求。因此，亟需發(fā)現(xiàn)新的分子靶點(diǎn)和致病機(jī)制，以開發(fā)能夠同時(shí)改善脂肪變性、炎癥和纖維化的創(chuàng)新療法。

　　在這項(xiàng)研究中，研究人員對不同飼料誘導(dǎo)的MASH小鼠肝臟轉(zhuǎn)錄組測序，發(fā)現(xiàn)MASH中顯著上調(diào)的關(guān)鍵分子GPNMB。全身或肝細(xì)胞特異性GPNMB敲除小鼠均顯著抵抗飼料誘導(dǎo)的MASH表型，證明肝細(xì)胞來源的GPNMB在MASH發(fā)病中起重要作用。證明蛋白酶切割GPNMB產(chǎn)生的細(xì)胞外G-ECD是介導(dǎo)MASH發(fā)病的功能形式。臨床患者血漿G-ECD水平與MASLD/MASH疾病進(jìn)程正相關(guān)。

　　為明確G-ECD的效應(yīng)受體，本研究采用諾和諾德公司的細(xì)胞表面展示集合進(jìn)行受體篩選，從3330個(gè)人類跨膜蛋白序列中得到13個(gè)有GPNMB結(jié)合活性的候選受體，最終鑒定得到受體酪氨酸激酶相關(guān)蛋白RYK。研究人員發(fā)現(xiàn)RYK敲除鼠可完全抵抗G-ECD介導(dǎo)的MASH促進(jìn)作用。G-ECD與RYK結(jié)合后激活ERK1/2，轉(zhuǎn)錄上調(diào)PPARγ-CD36和SREBP1C通路，促進(jìn)肝臟脂肪酸攝取和脂質(zhì)合成，從而加速M(fèi)ASH。研究人員進(jìn)一步評估了多種靶向GPNMB-RYK信號通路的干預(yù)策略，包括疫苗免疫、AAV-shRNA敲降、中和抗體以及GalNAc-siRNA，上述策略在多種MASH小鼠模型中均表現(xiàn)出顯著的預(yù)防和治療效果。

▲ GalNAc-Gpnmb小分子RNA有效治療MASH

　　綜上，本研究揭示了新的GPNMB-RYK配體-受體信號通路在MASH發(fā)生發(fā)展中作用，并為MASH的靶向防治提供了具有轉(zhuǎn)化價(jià)值的全新靶點(diǎn)。

　　論文鏈接：

　　https://www.nature.com/articles/s41586-026-10160-z