4月21日，上?？萍即髮WiHuman研究所鐘桂生課題組在國際學術期刊《神經(jīng)元》(Neuron)上發(fā)表了題為“Deciphering enhancers of hearing loss genes for efficient and targeted gene therapy of hereditary deafness”的研究成果，提出并驗證了一種創(chuàng)新的體內(nèi)轉錄增強子重構技術——ARBITER(AAV reporter-based in vivo transcriptional enhancer reconstruction)。這一突破不僅在耳蝸基礎科研領域開辟了新路徑，還在基因表達調(diào)控的底層機制研究和遺傳性耳聾精準基因治療中展現(xiàn)了巨大的潛力。

　　無論對基礎科學研究還是臨床治療而言，如何在耳蝸等復雜微環(huán)境中實現(xiàn)對疾病相關基因的精確、靶向調(diào)控，一直是遺傳性耳聾治療領域面臨的巨大挑戰(zhàn)。鐘桂生團隊獨創(chuàng)的ARBITER系統(tǒng)，將病毒載體與體內(nèi)增強子高通量篩選結合，成功找到并優(yōu)化了Slc26a5等耳聾核心基因的特異性增強子。研究發(fā)現(xiàn)，這些保守非編碼序列增強子如精密“指揮棒”，能夠特異性驅動外毛細胞對重要蛋白的高效表達，為重建感音細胞功能提供了分子“開關”。

　　該技術最大亮點在于實現(xiàn)了對耳蝸內(nèi)不同類型毛細胞的定向遞送和精準表達，有效克服了以往病毒遞送脫靶、不安全、劑量高等難題。ARBITER不僅能高效識別出如Slc26a5、Atoh1等關鍵增強子，還具備廣泛適用性，為外毛細胞和其他耳蝸細胞的靶向表達提供了全新技術基礎，極大地豐富了內(nèi)耳基因調(diào)控機制的理解，為未來推廣到多種耳聾類型甚至其他遺傳病治療帶來廣闊前景。

　　該研究不僅驗證了重構增強子在樹鼩等模型動物中的保守性與跨物種有效性，還通過優(yōu)化增強子序列和遞送工具，顯著恢復了耳聾小鼠的聽力功能，其低劑量、高特異性的特點有望大幅降低治療風險和成本，惠及全球聽障患者。

　　ARBITER系統(tǒng)的建立不僅標志著耳蝸基礎研究的一項重要突破，也為遺傳性耳聾患者帶來了切實的治療希望。其在創(chuàng)新性、嚴謹性及臨床潛力方面均展現(xiàn)出卓越優(yōu)勢，為遺傳性耳聾的基因治療開辟了全新的路徑。為未來拓展到支持細胞、不同遺傳背景與更復雜疾病模型的基因治療提供了可行方案。此外，ARBITER方法還有助于深入理解非編碼序列與轉錄因子的調(diào)控關系，為人類發(fā)育與疾病研究打開新窗口。

利用ARBITER系統(tǒng)解析并重組了Slc26a5的調(diào)控增強子，結合體內(nèi)敲除小鼠模型驗證了增強子對基因調(diào)控的重要作用，并最終將重構的細胞特異性增強子用于基因的精準遞送，成功恢復了遺傳性耳聾小鼠的聽力

　　上?？萍即髮WiHuman研究所副研究員趙思蒙、生命科學與技術學院2021級博士研究生楊秋香、2022級博士研究生于澤華為該論文的共同第一作者，iHuman研究所研究員、生命科學與技術學院常任副教授鐘桂生與趙思蒙為共同通訊作者。樹鼩模型研究得到了中國科學院昆明動物研究所姚永剛研究員的支持。本研究還得到姚永剛研究員的指導，上?？萍即髮W生命學院常任副教授林照博、常任副教授馬涵慧為課題設計和實施提出了關鍵建議。上?？萍即髮W為第一完成單位。

　　論文鏈接：

　　https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(25)00223-5