10月21日，四川大學華西醫(yī)院生物治療全國重點實驗室/神經(jīng)外科汪源研究員課題組在Nature Reviews Cancer發(fā)表題為Emerging strategies to investigate the biology of early cancer的綜述，系統(tǒng)總結(jié)了癌癥發(fā)生及早期演進的最新研究進展和研究新范式，涵蓋了臨床樣本、自發(fā)成瘤小鼠、類器官及干細胞等腫瘤早期演進研究模型，以及多組學、人工智能、譜系示蹤、成像等先進技術，深入探討了這些研究策略的優(yōu)勢和局限，并對未來發(fā)展作出展望。

　　汪源研究員為通訊作者。四川大學博士后周冉為論文第一作者，生物治療全國重點實驗室博士生唐烯文為參與作者。該工作得到了國家自然科學基金杰青、重大研究計劃集成項目、國家重點研發(fā)計劃、四川省科技廳項目、國家博士后基金以及華西醫(yī)院1·3·5計劃等項目資助。

　　前移癌癥診療時間窗口、開展早診早治有望顯著提高癌癥患者生存率。實現(xiàn)癌癥早診早治需要深入理解腫瘤早期演進過程。一般認為，腫瘤起始細胞獲得驅(qū)動突變后，經(jīng)過克隆選擇在病理正常組織中擴增，積累額外基因組、表觀遺傳等改變進入癌前狀態(tài)。癌前狀態(tài)可能表現(xiàn)為明顯的病理形態(tài)學變化(如結(jié)腸息肉，即癌前病變)，也可能在沒有明顯組織異常的情況下存在(癌前細胞)。癌前狀態(tài)細胞經(jīng)過進一步克隆選擇，越過“臨界點”(tipping point)形成癌癥。近年的研究表明，體細胞突變在病理正常組織中廣泛存在，但絕大多數(shù)突變細胞并不會演進發(fā)展為癌癥。因此，闡明腫瘤起始細胞、癌前細胞何時以及如何跨越癌癥“臨界點”，明確其與正常細胞及不成瘤突變細胞的差異，是確定早期干預時機和靶點的關鍵。

　　研究首先從具有明確癌前病變的臨床樣本出發(fā)，通過比較正常組織、癌前病變及終末期癌癥樣本，結(jié)合單細胞、空間組學和深度學習等技術，精確描繪了腫瘤早期演進過程中克隆選擇、關鍵分子事件及影像特征。然而，由于大多數(shù)癌癥缺乏明確的癌前病變，建立大規(guī)?？v向隊列不僅耗時長、成本高，而且癌前病變進展為癌癥的概率較低，因此基于臨床特征進行因果關系預測仍具挑戰(zhàn)性。臨床前模型如自發(fā)成瘤小鼠、類器官和干細胞源腫瘤模型則克服了臨床樣本獲取和研究的限制，能夠進行縱向采樣，特別是在缺乏癌前病變的癌癥類型研究中具有優(yōu)勢。然而，這些模型也有其局限性，例如小鼠模型與人類在免疫、代謝及組織結(jié)構(gòu)上的差異，以及類器官模型缺乏關鍵微環(huán)境細胞的模擬。此外，臨床前模型通常一次性引入多重驅(qū)動突變，這與人類癌癥逐步積累突變的過程不同，可能影響特定研究結(jié)論的臨床相關性。這些模型與臨床樣本揭示了腫瘤早期演進的關鍵特征，例如癌前細胞逐漸積累染色體拷貝數(shù)變異和ecDNA等基因組異常；癌前病變中存在與正常組織干細胞類似的細胞群，盡管這些細胞已表現(xiàn)出表觀遺傳異常及關鍵促癌通路的激活，包括代謝重編程；免疫細胞和成纖維細胞等微環(huán)境細胞與癌前細胞共同演化，從免疫監(jiān)視轉(zhuǎn)向免疫逃逸；衰老微環(huán)境細胞及微生物，如細菌，也是推動腫瘤早期演進的重要驅(qū)動因素。

　　綜述系統(tǒng)總結(jié)了腫瘤早期演進領域近年來涌現(xiàn)的模型、方法和發(fā)現(xiàn)。腫瘤早期演進研究新范式的發(fā)展，有望進一步闡明腫瘤起始和早期階段的復雜調(diào)控機制，明確早期干預的時機和靶點，為開發(fā)早診早治新策略奠定基礎。

　　論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41568-024-00754-y