也許是生命本身就是敏感的，才會(huì)有那么多過(guò)于免疫的反應(yīng)。

　　過(guò)敏性疾病，如哮喘、過(guò)敏性鼻炎和特應(yīng)性皮炎，這些過(guò)度免疫引發(fā)的疾病無(wú)疑經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)在你我身上，或者身邊。

　　北京時(shí)間2024年10月23日23時(shí)，西湖大學(xué)未來(lái)產(chǎn)業(yè)研究中心、生命科學(xué)學(xué)院、西湖實(shí)驗(yàn)室施一公團(tuán)隊(duì)和深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院宿強(qiáng)團(tuán)隊(duì)合作在《自然》(Nature)上發(fā)表了題為《IgE介導(dǎo)的高親和力受體激活的分子機(jī)制》的研究論文。

　　該研究首次報(bào)道了人源IgE高親和力受體(FcεRI)的二聚化結(jié)構(gòu)，并通過(guò)多種生化、細(xì)胞和流式實(shí)驗(yàn)，證明了IgE結(jié)合能誘導(dǎo)受體從二聚體轉(zhuǎn)變?yōu)閱误w，同時(shí)揭示了這種構(gòu)象變化對(duì)受體激活的影響。

　　這一發(fā)現(xiàn)不僅為理解IgE-FcεRI在過(guò)敏反應(yīng)中的關(guān)鍵機(jī)制提供了重要見(jiàn)解，也為開(kāi)發(fā)新型抗過(guò)敏療法開(kāi)辟了新的方向。

IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)概略示意圖

　　IgE是過(guò)敏反應(yīng)的核心免疫球蛋白，其與高親和力受體FcεRI的相互作用至關(guān)重要。FcεRI由FcεRIα、FcεRIβ和FcεRIγ亞基組成，其中α亞基負(fù)責(zé)識(shí)別IgE，β和γ亞基則在受體激活后啟動(dòng)下游信號(hào)通路。FcεRI在肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面高表達(dá)，形成αβγ2四聚復(fù)合物。過(guò)往研究認(rèn)為，過(guò)敏原誘導(dǎo)IgE結(jié)合的FcεRI發(fā)生交聯(lián)，引起肥大細(xì)胞的脫顆粒反應(yīng)，推動(dòng)過(guò)敏性疾病的發(fā)生。而靶向破壞IgE與FcεRI結(jié)合的藥物被認(rèn)為是有效的抗過(guò)敏治療策略。盡管IgE與FcεRI的識(shí)別機(jī)制已被研究得較為清晰，但關(guān)于FcεRI的跨膜區(qū)的研究仍較為薄弱。研究表明，IgE與FcεRI結(jié)合不僅影響受體激活，還影響肥大細(xì)胞的存活、分化和成熟，而IgE誘導(dǎo)FcεRI激活的具體分子機(jī)制仍不明確。

IgE介導(dǎo)FcεRI復(fù)合物激活的工作模型

　　研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一系列實(shí)驗(yàn)，結(jié)合生化、細(xì)胞和免疫等多種技術(shù)，揭示了FcεRI在生理狀態(tài)下以二聚體形式存在。二聚體，顧名思義，就是兩個(gè)相同的單體，“拼合”在一起。首先，通過(guò)分析型超速離心(AUC)和非變性聚丙烯酰胺凝膠(Native-PAGE)分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)FcεRI復(fù)合物存在單體 (αβγ2) 和二聚體 [(αβγ2)2]兩種狀態(tài)。此外，熒光壽命成像顯微鏡-熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FLIM-FRET)技術(shù)也檢測(cè)到了在細(xì)胞膜上FCERI之間距離很近，很有可能肩并肩地以二聚體的形式存在。后續(xù)研究表明，F(xiàn)cεRI的二聚化是由α和γ亞基在細(xì)胞內(nèi)形成的四螺旋束界面介導(dǎo)的，膽固醇樣分子在穩(wěn)定二聚體過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。

　　進(jìn)一步，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)體外生化和體內(nèi)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，證實(shí)IgE結(jié)合能夠促使FcεRI從二聚體狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)閱误w形式。

　　IgE的結(jié)合，像一把鑰匙，成為打開(kāi)二聚體的關(guān)鍵。從結(jié)構(gòu)角度看，二聚化的FcεRI不利于下游信號(hào)的激活，而IgE結(jié)合的FcεRI則以單體形式存在，這種構(gòu)象轉(zhuǎn)變有助于暴露FcεRIβ和FcεRIγ亞基胞內(nèi)段的ITAMs，從而更有效地激活下游信號(hào)通路。此后，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了多種穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系，包括野生型 (WT-FcεRI)、組成型二聚體 (GCN4-FcεRI)和陰性對(duì)照 (DA-FcεRI)。利用流式細(xì)胞術(shù)、RNA測(cè)序(RNA-seq)、qPCR等多種實(shí)驗(yàn)手段，系統(tǒng)驗(yàn)證了不同狀態(tài)下FcεRI激活效應(yīng)的差異。

　　最終，團(tuán)隊(duì)提出了IgE介導(dǎo)FcεRI復(fù)合物激活的工作模型，為理解IgE與FcεRI的相互作用及其在過(guò)敏反應(yīng)中的作用提供了全新視角。

　　該研究得到了審稿人的高度評(píng)價(jià)，他們認(rèn)為FcεRI二聚體的發(fā)現(xiàn)為IgE-FcεRI的功能研究提供了關(guān)鍵機(jī)制見(jiàn)解，并稱贊此工作為未來(lái)抗過(guò)敏療法研究奠定了重要基礎(chǔ)。這一突破性發(fā)現(xiàn)，不僅為理解過(guò)敏性疾病的發(fā)病機(jī)制提供了新的視角，也為開(kāi)發(fā)針對(duì)IgE-FcεRI相互作用的治療策略提供了科學(xué)依據(jù)。

　　西湖大學(xué)訪問(wèn)人員陳夢(mèng)瑩(清華大學(xué)已畢業(yè)博士生)為本研究的唯一第一作者，西湖大學(xué)未來(lái)產(chǎn)業(yè)研究中心、生命科學(xué)學(xué)院、西湖實(shí)驗(yàn)室施一公教授和深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院特聘研究員宿強(qiáng)(原西湖大學(xué)助理研究員)為該文章的共同通訊作者。本研究獲得了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、西湖教育基金會(huì)、西湖大學(xué)未來(lái)產(chǎn)業(yè)研究中心和西湖實(shí)驗(yàn)室的相關(guān)經(jīng)費(fèi)支持;同時(shí)得到了西湖大學(xué)未來(lái)產(chǎn)業(yè)研究中心生命原理技術(shù)平臺(tái)、超級(jí)計(jì)算技術(shù)平臺(tái)的技術(shù)支持。