近日，首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院口腔健康北京實(shí)驗(yàn)室王松靈院士團(tuán)隊(duì)在《Science Bulletin》上發(fā)表題為“Nitrate ameliorates myelin loss and cognitive impairment in Alzheimer's disease through upregulation of neuronal sialin and subsequent inhibition of TPPP phosphorylation”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)硝酸鹽顯著緩解阿爾茨海默病(AD)模型小鼠髓鞘丟失并有效改善其認(rèn)知障礙，并揭示硝酸鹽上調(diào)神經(jīng)元硝酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Sialin)，進(jìn)一步降低AD模型小鼠海馬促微管蛋白聚合蛋白(TPPP)的磷酸化是其緩解AD的機(jī)制，該研究為AD治療靶點(diǎn)和治療策略的開發(fā)提供重要理論依據(jù)。首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院口腔健康北京實(shí)驗(yàn)室博士后陳欣月為第一作者，王松靈院士為通訊作者。

　　阿爾茨海默病嚴(yán)重影響患者生活甚至危害生命，但尚缺乏有效治療方法，靶向AD患者髓鞘丟失有望開發(fā)AD治療新策略。硝酸鹽作為一種天然膳食成分，在甜菜根，菠菜等綠葉蔬菜中含量最高，是增加髓鞘數(shù)量并改善認(rèn)知障礙的潛在療法。既往流行病學(xué)調(diào)查研究顯示采用富含硝酸鹽的飲食模式可降低AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并減緩AD患者認(rèn)知能力下降速度，但機(jī)制不明。

　　研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)AD病人及小鼠模型海馬Sialin顯著降低，硝酸鹽灌胃可以上調(diào)AD模型小鼠海馬神經(jīng)元Sialin，并減輕其髓鞘丟失和認(rèn)知障礙?？臻g轉(zhuǎn)錄組分析結(jié)果顯示，Slc17a5(編碼Sialin)基因敲除小鼠的所有腦區(qū)均表現(xiàn)為髓鞘丟失;在海馬神經(jīng)元中過(guò)表達(dá)Slc17a5，可以減輕APP/PS1小鼠髓鞘丟失和認(rèn)知障礙;更為重要的是，敲減APP/PS1小鼠海馬神經(jīng)元Slc17a5，硝酸鹽緩解髓鞘丟失和認(rèn)知障礙的作用受到抑制。此外，通過(guò)COIP實(shí)驗(yàn)和蛋白組學(xué)分析篩選出與Sialin發(fā)生相互作用的蛋白，并應(yīng)用MST實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證Sialin與TPPP蛋白相互作用可以減少TPPP的磷酸化。隨后利用深度學(xué)習(xí)，預(yù)測(cè)Sialin的Q325位點(diǎn)與TPPP結(jié)合，突變AD模型小鼠海馬神經(jīng)元Q325位點(diǎn)抑制了硝酸鹽引起的TPPP磷酸化減少、髓鞘增加和認(rèn)知增強(qiáng)。

　　上述研究揭示了硝酸鹽通過(guò)上調(diào)神經(jīng)元Sialin，降低AD模型小鼠海馬TPPP的磷酸化，進(jìn)而改善其髓鞘丟失并緩解AD病理和認(rèn)知障礙，同時(shí)闡明Sialin與TPPP結(jié)合的具體位點(diǎn)，該研究為AD治療靶點(diǎn)和治療策略的開發(fā)提供重要理論依據(jù)。

圖. 硝酸鹽上調(diào)神經(jīng)元Sialin緩解阿爾茨海默病的機(jī)制

　　該研究受北京市政府資助項(xiàng)目(口腔健康北京實(shí)驗(yàn)室，PXM2021-014226-000041)，北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)(Z181100001718208)，北京市教委(119207020201)，國(guó)家自然科學(xué)基金(82030031，91649124，92049201)，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程項(xiàng)目創(chuàng)新單元(2019-12M-5-031)，北京市政府“北京學(xué)者“項(xiàng)目(PXM2021_014226_000021)，北京口腔醫(yī)院創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)(CXTD202201)等項(xiàng)目支持。

　　王松靈，中國(guó)科學(xué)院院士，首都醫(yī)科大學(xué)口腔健康北京實(shí)驗(yàn)室主任，首都醫(yī)科大學(xué)健康大數(shù)據(jù)國(guó)家研究院院長(zhǎng)，南方科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)。兼中國(guó)抗衰老促進(jìn)會(huì)理事長(zhǎng)、國(guó)務(wù)院學(xué)位委員會(huì)口腔醫(yī)學(xué)召集人、全國(guó)口腔教材評(píng)審委員會(huì)主任委員。研究方向?yàn)榉€(wěn)態(tài)醫(yī)學(xué)、牙頜發(fā)育與再生、唾液腺疾病診療?！禣ral Science and Homeostatic Medicine》主編、《中華口腔醫(yī)學(xué)雜志》總編輯、《醫(yī)學(xué)教育管理》主編、《今日口腔》主編。以通訊作者在《PNAS》 《EMBO J》 《Nature Communications》 《Cell Reports》 《Science Bulletin》等高水平期刊上發(fā)表論文近200篇。以第一完成人獲2003年度及2010年度國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，獲William J. Gies獎(jiǎng)、吳階平醫(yī)藥創(chuàng)新獎(jiǎng)、何梁何利科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)。