3月14日，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孫金鵬教授團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院姜長(zhǎng)濤教授和孔煒教授團(tuán)隊(duì)、山東大學(xué)于曉教授團(tuán)隊(duì)，在《科學(xué)》(Science)在線發(fā)表研究論文“Metabolic signaling of ceramides through the FPR2 receptor inhibits adipocyte thermogenesis”。

　　該研究首次發(fā)現(xiàn)了脂肪細(xì)胞中的神經(jīng)酰胺膜受體FPR2，系統(tǒng)闡明了神經(jīng)酰胺-FPR2信號(hào)軸調(diào)控脂肪產(chǎn)熱的作用機(jī)制，揭示了FPR2特異性識(shí)別神經(jīng)酰胺的分子機(jī)制。這項(xiàng)突破性工作不僅為深入理解神經(jīng)酰胺的生物學(xué)功能提供了全新視角，更為代謝性疾病的靶向治療開辟了新的研究方向。

　　山東大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院博士后林慧，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生馬傳順，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生蔡葵，山東大學(xué)高等醫(yī)學(xué)研究院研究員郭璐璐，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后王雪梅，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生呂琳、張超，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后林駿為本文的共同第一作者;孫金鵬教授、姜長(zhǎng)濤教授、孔煒教授、于曉教授為本文的通訊作者。山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授易凡、藥學(xué)院教授秦承雪為該工作提供了重要幫助。

篩選鑒定FPR2是神經(jīng)酰胺的膜受體

C16:0神經(jīng)酰胺通過FPR2抑制冷暴露誘導(dǎo)的產(chǎn)熱

　　神經(jīng)酰胺作為鞘磷脂代謝核心分子，其異常累積與糖尿病、肥胖及動(dòng)脈粥樣硬化等代謝疾病密切相關(guān)。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酰胺可能通過一種Gi偶聯(lián)的GPCR調(diào)控脂肪產(chǎn)熱，利用GPCR高靈敏多通路信號(hào)檢測(cè)系統(tǒng)，鑒定出FPR2是脂肪細(xì)胞中Gi偶聯(lián)的神經(jīng)酰胺受體。通過基因敲除和拮抗劑實(shí)驗(yàn)證實(shí)C16:0神經(jīng)酰胺通過激活FPR2受體抑制脂肪產(chǎn)熱。

　　FPR2識(shí)別不同長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺的分子機(jī)制

　　研究團(tuán)隊(duì)通過冷凍電鏡技術(shù)解析了神經(jīng)酰胺-FPR2-Gi復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酰胺的鞘鏈深埋于FPR2正構(gòu)口袋底部，脂肪酸鏈在口袋上方呈現(xiàn)特征性折疊構(gòu)象(“p”或“S”形)，闡明了FPR2對(duì)神經(jīng)酰胺的選擇性識(shí)別機(jī)制?；诖税l(fā)現(xiàn)，通過定點(diǎn)突變將FPR1/FPR3改造為神經(jīng)酰胺響應(yīng)型受體。不僅驗(yàn)證了關(guān)鍵功能基序的分子邏輯，更為GPCR功能重編程提供了范式參考。

　　孫金鵬教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于膜受體G蛋白偶聯(lián)受體的相關(guān)研究，聚焦于GPCR的配體發(fā)現(xiàn)、藥物靶點(diǎn)確證、功能研究和小分子確證，取得了系列原創(chuàng)性研究成果，在破解“卡脖子”技術(shù)難題、推動(dòng)科研高質(zhì)量發(fā)展方面取得一系列重要突破；以通訊作者在Nature(9篇)、Science(2篇)、Cell(4篇)等國(guó)際期刊發(fā)表多篇文章。揭示了粘附類受體(aGPCRs)是識(shí)別類固醇激素的GPCR亞家族；揭示了癢覺受體的內(nèi)源性配體和獨(dú)特的激活模式；闡釋了黏附類受體對(duì)力的感知機(jī)制并發(fā)展了多肽激動(dòng)劑和拮抗劑；解析了嗅覺受體對(duì)氣味的感知機(jī)制。研究成果入選2023年中國(guó)十大科技進(jìn)展。